Auteur / 1,2 Hu Rong 1 Hol Drum Drum Song Xuezhi virun der 1 Tour Jinsong 1 - Déi nei 1, 2
【Abstrakt】 Borosilikatglas ass e wäit benotzte Verpackungsmaterial a Léisungsbehälter an der pharmazeutescher Industrie.Och wann et d'Charakteristike vu héijer Resistenz huet, wéi glat, Korrosiounsbeständegkeet a Verschleißbeständegkeet, kënnen d'Metallionen a Silanolgruppen, déi am Borosilikatglas enthale sinn, nach ëmmer mat Drogen interagéieren.An der Analyse vu chemeschen Drogen duerch High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) ass déi typesch Injektiounsflasche Borosilikatglas.Duerch d'Untersuchung vum Effekt vun HPLC Glasfläschen vun dräi Marken op d'Stabilitéit vum Solifenacin-Succinat, deen eng schwaach alkalesch Verbindung ass, gouf festgestallt datt d'Adsorptioun vun den alkalesche Medikamenter an de Glasfläschen, déi vu verschiddene Hiersteller produzéiert goufen, existéiert.D'Adsorptioun gouf haaptsächlech duerch d'Interaktioun vu protonéierten Amino an dissoziativen Silanolgrupp verursaacht, an d'Präsenz vu Succinat huet et gefördert.D'Zousatz vun Salzsäure kéint d'Drogen desorbéieren oder d'Adsorptioun vun der Adsorptioun verhënneren.Den Zweck vun dësem Pabeier ass d'Drogentestfirmen z'erënneren op d'Interaktioun tëscht alkaleschen Drogen a Glas opmierksam ze maachen, an d'Datenabweichung an d'Untersuchungsaarbecht vun der Ofwäichung verursaacht duerch de Mangel u Wëssen iwwer d'Adsorptiounseigenschaften vu Glasflaschen an de Prozess vun der Drogenanalyse.
Schlësselwierder: Solifenacin-succinat, Aminogruppe, HPLC Glasfläschen, adsorbéieren
Glas als Verpakung Material huet d'Virdeeler vun smoothness, einfach Eliminatioun an corrosion Resistenz.Corrosion, zouzedrécken Resistenz, Volume Stabilitéit an aner Virdeeler, sou ass et wäit an der pharmazeuteschen Applikatioun benotzt.Medizinesch Glas gëtt an Natriumkalziumglas a Borosilikatglas opgedeelt, no de verschiddene Komponenten déi et enthält.Ënner hinnen enthält Soda Kalkglas 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;Borosilikatglas enthält 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O a K2O an 2% ~ 4% Al2O3.Borosilikatglas huet exzellent chemesch Resistenz wéinst der Benotzung vu B2O3 amplaz vun de meeschte Na2O a CaO
Wéinst senger wëssenschaftlecher Natur gouf et als Haaptbehälter fir flësseg Medizin gewielt.Wéi och ëmmer, BorSilicone Glas, och mat senger héijer Resistenz, kann nach ëmmer mat Drogen interagéieren, Et gi véier gemeinsam Reaktiounsmechanismen wéi follegt [1]:
1) Ionenaustausch: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ am Glas ënnerleien Ionenaustausch mat H3O+ an der Léisung, an et gëtt eng Reaktioun tëscht den ausgetoschten Ionen an dem Medikament;
2) Glasopléisung: Phosphat, Oxalat, Zitrater an Tartrater beschleunegen d'Opléisung vum Glas a verursaachen Siliziden.an Al3+ gëtt an d'Léisung fräigelooss;
3) Korrosioun: EDTA präsent an der Drogenléisung (EDTA) ka komplex mat divalent Ionen oder trivalent Ionen am Glas
4) Adsorption: Et gëtt e gebrach Si-O Bindung op der Glasoberfläche, déi H+ adsorbéiere kann
D'Bildung vun OH- kann Waasserstoffverbindunge mat bestëmmte Gruppen am Medikament bilden, wat doduerch datt d'Drogen op d'Glasfläch adsorbéiert gëtt.
Déi meescht Chemikalien enthalen schwaach Basis Amingruppen, Wann Dir chemesch Medikamenter mat High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) analyséiert, déi allgemeng benotzt HPLC Autosampler Fläsch, déi aus Borosilikatglas gemaach gëtt, an d'Präsenz vu SiO- op der Glasoberfläch interagéiert mat protonéierter Aminegrupp , erlaabt datt d'Drogendicht erofgeet, d'Analyseresultater wäerten ongenau sinn, a Labo OOS (Out of Specification).An dësem Bericht gëtt de schwaache Basis (pKa ass 8,88 [2]) Medikament Solifenacin Succinat (Strukturformel gëtt an der Figur 1 gewisen) als Fuerschungsobjekt benotzt, an den Afloss vu verschiddenen Amber Borosilikat Glas Injektiounsfläschen um Maart op Drogenanalyse ënnersicht gëtt., an aus enger analytescher Siicht eng Léisung fir d'Adsorption vun esou Drogen op Glas ze fannen.
1.Test Deel
1.1 Material an Ausrüstung fir Experimenter
1.1.1 Ausrüstung: Agilent High Effizienz mat UV Detektor
Flëssegchromatographie
1.1.2 Experimentell Materialien: Solifenacin succinate API gouf vun Alembic produzéiert
Pharmaceuticals Ltd. (Indien).Solifenacin Standard (99,9% Rengheet) war vun USP kaaft.ARgrade Kaliumdihydrogenphosphat, Triethylamin a Phosphorsäure goufen aus China Xilong Technology Co., Ltd kaaft. Methanol an Acetonitril (béid HPLC-Grad) goufen aus Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polypropylen (PP) Fläschen kaaft vun ThermoScientific (US) kaaft. , an 2ml Amber HPLC Glasfläschen goufen vun Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., an Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C) benotzt verschidde Quelle vu Glasfläschen ze representéieren, respektiv).
1.2HPLC Analyse Method
1.2.1Solifenacin succinate a solifenacin fräi Basis: der chromatographic Kolonn isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Mat Phosphatbuffer (gewien 4,1 g Kaliumdihydrogenphosphat, waacht 2 ml Triethylamin, fügen se an 1 L ultrapure Waasser, réieren fir opzeléisen, benotzt Phosphorsäure (pH gouf op 2,5 ugepasst)-Acetonitril-Methanol (40:30:30) wéi déi mobil Phas,
Figur 1 Strukturell Formel vun solifenacin succinate
Figur 2 Verglach vun Biergspëtzten Beräicher vun der selwechter Léisung vun solifenacin succinate zu PP vials a Glas vials vun dräi Hiersteller A, B, an C
d'Kolonntemperatur war 30 ° C, de Flowrate war 1,0 ml / min, an d'Injektiounsvolumen war 50 ml, D'Detektiounswellelängt ass 220 nm.
1.2.2 Succinic sauerem Probe: mat YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm Kolonn, 0,03 mol/L Phosphatbuffer (op pH 3,2 ugepasst mat Phosphorsäure)-Methanol (92:8) als mobil Phase, Flux Taux 1,0 ml / min, Kolonn Temperatur 55 ° C, an der Sprëtz Volume war 90 ml.Chromatogramme goufen op 204 nm erfaasst.
1.3 ICP-MS Analyse Method
D'Elementer an der Léisung goufen analyséiert mat engem Agilent 7800 ICP-MS System, den Analysemodus war He Modus (4.3mL/min), d'RF Kraaft war 1550W, de Plasma Gasflowrate war 15L /min, an d'Trägergasstroumrate. war 1,07 ml/min.Den Niwwel Raumtemperatur war 2 ° C, d'peristaltesch Pompel Lift / Stabiliséierungsgeschwindegkeet war 0,3 / 0,1 rps, d'Probestabiliséierungszäit war 35 s, d'Probe Hebezäit war 45 s, an d'Sammlungsdéift war 8 mm.
Probe Virbereedung
Solifenacin succinate Léisung: preparéiert mat ultrapure Waasser, d'Konzentratioun ass 0,011 mg / ml.
1.4.2 Succinic sauerem Léisung: preparéiert mat ultrapure Waasser, d'Konzentratioun ass 1mg / ml.
1.4.3 Solifenacin Léisung: Solifenacin succinate am Waasser opléisen, Natriumcarbonat gouf bäigefüügt, an nodeems d'Léisung aus faarweg tomilky wäiss geännert gouf, gouf Ethylacetat dobäigesat.D'Ethylacetatschicht gouf duerno getrennt an de Léisungsmëttel gouf verdampft fir Solifenacin ze ginn.Opléisen eng entspriechend Quantitéit Solifenacin Inethanol (Ethanol stellt m 5% an der Finale Léisung), a verdënnt dann mat Waasser fir eng Léisung mat enger Konzentratioun vun 0,008 mg / ml Solifenacin ze preparéieren (mat der Solifenacin Succinat Léisung an der Léisung déiselwecht wéi Solifenacin Konzentratioun).
Resultater an Diskussioun
·········································· ··
2.1 Adsorptiounskapazitéit vun HPLC Fläschen vu verschiddene Marken
Verdeelt déiselwecht wässerlech Léisung vu Solifenacin Succinat an PP Fläschen an 3 Marken vun Autosampler Fläschen goufen an Intervalle an der selwechter Ëmwelt injizéiert, an den Héichpunkt vum Haaptpeak gouf opgeholl.Vun de Resultater an der Figur 2, kann et gesi ginn datt d'Peakberäich vun de PP Fläschen stabil ass, an et gëtt bal keng Ännerung no 44 h. Wärend d'Spëtzeberäicher vun den dräi Marken vu Glasfläschen bei 0 h méi kleng waren wéi PP Fläsch , an d'Spëtzeberäich geet weider während der Lagerung erof.
Figur 3 Ännerungen an Héichpunkt Beräicher vun solifenacin, succinic Seier, an solifenacin succinate wässerlech Léisungen an Glas vials an PP vials gespäichert
Fir dëst Phänomen weider ze studéieren, Solifenacin, Succinatsäure, Waasserléisungen vu Solifenacinsäure a Succinat a Glasfläschen vum Fabrikant Band PP Fläschen fir d'Verännerung vum Peakberäich mat der Zäit z'ënnersichen, a gläichzäiteg d'Glas
Dräi Léisungen a Fläschen goufen induktiv gekoppelt mat engem Agilent 7800 ICP-MSPlasma Massespektrometer fir elementar Analyse.D'Daten an der Figur 3 weisen datt inGlass Fläschen an wässerleche Medium keng Bärselsäure adsorbéiert hunn, awer Solifenacin-Free Base a Solifenacin-Succinat adsorbéiert.Glasfläschen adsorbéieren Succinat.D'Ausmooss vu Linacin ass méi staark wéi déi vun der Solifenacin-fräi Base, am Ufank Moment Solifenacin-Succinat a Solifenacin-fräi Base a Glasfläschen.D'Verhältnisser vun de Peakberäicher vun de Léisungen an de PP-Flaschen waren 0,94 respektiv 0,98.
Et gëtt allgemeng ugeholl datt d'Uewerfläch vum Silikatglas e bësse Waasser absorbéiere kann, wat e puer Waasser mat Si4+ a Form vun OH Gruppen kombinéiert fir Silanolgruppen ze bilden. Na + ) an alkalesche Äerdmetallionen (wéi Ca2+) kënne beweegen wann d'Konditioune et erlaben, besonnesch Alkalimetallionen sinn einfach ze fléissen, kënne mat H + adsorbéiert op der Glasoberfläche austauschen an op d'Glasfläch iwwerdroen fir Silanolgruppen ze bilden [3-4].Dofir kann d'H + Konzentratioun vun der Erhéijung den Ionenaustausch förderen fir d'Silanolgruppen op der Glasfläch ze erhéijen.vun table1 weist, datt den Inhalt vun B, Na, an Ca an der Léisung variéiert vun héich ze niddreg.sinn succinic sauerem, solifenacin succinate an solifenacin.
Probe B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
Waasser 2150 3260 20 Nee Detektioun 1280 4520
Succinic sauerem Léisung 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinat Léisung 2656 5130 380 Keng Detektioun 2250 2010
solifenacin Léisung 1834 2860 200 Keng Detektioun 2460 Keng Detektioun
Table 1 Elemental Konzentratioune vu Solifenacin Succinat, Solifenacin a Succininsäure Waasserléisungen gelagert a Glasfläschen fir 8 Deeg
Ausserdeem kann et aus den Donnéeën an der Tabell 2 gesi ginn, datt no der Lagerung an Glasfläschen fir 24 h de opgeléiste De pH vun der Flëssegkeet eropgeet.Dëst Phänomen ass ganz no un der uewe genannter Theorie
Vial Nee Erhuelung Taux no Stockage am Glas fir 71 h
(%) Erhuelung Taux no PH ugepasst
Fläsch 1 97,07 100,35
Fläsch 2 98,03 100,87
Fläsch 3 87,98 101,12
Fläsch 4 96,96 100,82
Fläsch 5 98,86 100,57
Fläsch 6 92,52 100,88
Fläsch 7 96,97 100,76
Fläsch 8 98,22 101,37
Fläsch 9 97,78 101,31
Table 3 Desorption Situatioun vun solifenacin succinate no Seier Zousatz
Zënter de Si-OH op der Glasoberfläche kann an SiO-[5] tëscht pH 2 ~ 12 dissoziéiert ginn, während Solifenacin N an engem sauerem Ëmfeld optrieden Protonatioun (gemoossene pH vun der wässerlecher Léisung vu Solifenacin Succinat ass 5,34, de pH Wäert vu Solifenacin). Léisung ass 5,80), an den Ënnerscheed tëscht den zwou hydrophilen Interaktiounen féiert zu Drogenadsorptioun op der Glasoberfläche (Fig. 3), Solifenacin gouf méi a méi mat der Zäit adsorbéiert.
Ausserdeem hunn Bacon a Raggon [6] och fonnt datt an neutraler Léisung Hydroxysäuren mat enger Hydroxylgrupp an der Positioun relativ zu der Carboxylgrupp Salzléisungen oxidéiert Silizium extrahéieren.An der molekulare Struktur vum Solifenacin Succinat gëtt et eng Hydroxylgrupp relativ zu der Positioun vum Carboxylat, wat op d'Glas attackéiert, SiO2 gëtt extrahéiert an d'Glas erodéiert.Dofir, no der Salzbildung mat Succininsäure, ass d'Adsorptioun vu Solifenacin am Waasser nach méi offensichtlech.
2.2 Methoden fir Adsorptioun ze vermeiden
Späicherzäit pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Table 2 pH Ännerungen vun wässerleche Léisunge vu Solifenacin Succinat a Glasfläschen
Och wann PP Fläschen Solifenacin Succinat net adsorbéieren, Awer wärend der Lagerung vun der Léisung an der PP Fläsch, ginn aner Gëftstoffer Peaks generéiert an D'Verlängerung vun der Späicherzäit erhéicht graduell d'Gëftstoffer Peakfläch, wat d'Interferenz fir d'Detektioun vum Haaptpeak verursaacht huet. .
Dofir ass et néideg eng Method ze entdecken déi d'Glasadsorptioun verhënneren kann.
Huelt 1,5 ml Solifenacin succinat wässerlech Léisung an engem Glas Fläsch.Nodeem se an der Léisung fir 71 h plazéiert goufen, waren d'Erhuelungsraten all niddereg.Add 0.1M Salzsäure, ajustéiert de pH op ongeféier 2.3, aus den Daten an der Tabell 3. Et kann gesi ginn datt d'Erhuelungsraten all op normalen Niveauen zréckkoum, wat beweist datt d'Adsorptiounsspeicherzäitreaktioun bei engem nidderegen pH hemmt ka ginn.
Eng aner Manéier ass d'Adsorptioun ze reduzéieren andeems organesch Léisungsmëttel bäigefüügt ginn.Maacht 10%, 20%, 30%, 50% Methanol, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril war bei enger Konzentratioun vun 0,01 mg /ml an Solifenacin succinat Flëssegkeet virbereet.Déi uewe genannte Léisunge goufen a Glasfläschen a PP Fläschen gesat, respektiv.Bei Raumtemperatur Seng Stabilitéit gouf studéiert weist.D'Untersuchung huet festgestallt, datt ze wéineg organesch Léisungsmëttel d'Adsorptioun net verhënneren, während organesch Léisungsmëttel ze vill Léisungsmëttel zu anormaler Peakform vum Haaptpeak féieren wéinst Léisungsmëtteleffekt.Nëmme moderéiert organesch Léisungsmëttel kënne bäigefüügt ginn fir effektiv Succininsäure ze vermeiden Solifenacin gëtt op Glas adsorbéiert, add 50% Methanol oder Ethanol oder 30% ~ 50% Acetonitril kann déi schwaach Interaktioun tëscht dem Medikament an der Uewerfläch vun der Fläsch iwwerwannen.
PP Fläschen Glas Fläschen Glas Fläschen Glas Fläschen Glas Fläschen
Stockage Zäit 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% Acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% Acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% Isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% Ethanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% Methanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Table 4 Effekter vu verschiddenen organeschen Léisungsmëttel op d'Adsorptioun vu Glasfläschen
datt Solifenacin-Succinat am léifsten an der Léisung behale gëtt.Dësch 4 Zuelen
Et gouf gewisen datt wann Solifenacin Succinat an engem Glasfläschen gespäichert ass, benotzt
Nodeems d'organesch Léisungsmëttelléisung vum uewe genannte Beispill verdënntem ass, ass de Succinat an de Glasfläschen.D'Peakberäich vu Linacin bannent 48h ass d'selwecht wéi d'Peakberäich vun der PP Fläsch bei 0h.Tëscht 0.98 an 1.02 sinn d'Donnéeën stabil.
3.0 Conclusioun:
Verschidde Marke vu Glasfläschen fir schwaach Basisverbindung Succininsäure Solifenacin produzéieren verschidden Adsorptiounsgraden, d'Adsorptioun ass haaptsächlech duerch d'Interaktioun vu protonéierten Amingruppen mat fräie Silanolgruppen verursaacht.Dofir erënnert dësen Artikel un d'Drogentestfirmen datt wärend der Flëssegkeetspäicherung oder der Analyse, sécher oppassen op de Verloscht vum Medikament, de passenden Verdünnungsmëttel pH oder de passenden Diluent pH kann am Viraus ënnersicht ginn.Beispill sou fir organesch Léisungsmëttelen fir d'Interaktioun tëscht Basismedikamenter a Glas ze vermeiden, sou datt d'Datebias während der Drogenanalyse an déi resultéierend Bias op Enquête reduzéiert gëtt.
[1] Nema S, Ludwig JD.Pharmazeutesch Doséierungsformen - parenteral Medikamenter: Volume 3: Reglementer, Validatioun an d'Zukunft.3rd ed.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.D'chemesch Haltbarkeet vu K2O-CaO-MgO-SiO2 Brëller, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Den Taux-bestëmmende Schrëtt an der Dealkaliséierung vu Silikatglas.
Phys Chem Glas 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Afloss vun pH an Ionesch Stäerkt op IgG adsorption tovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promotioun vun Attack op Glas a Silica vum Citrateand
Aner Anionen an Neutral Léisung.J AM
Figur 4. Interaktioun tëscht der protonated Aminosaier Grupp vun solifenacin an dissociated Silanol Gruppen op der Glas Uewerfläch
Post Zäit: Mee-26-2022